background

HEALTHY NATION - MAIN PRIORITY

25 сентября 2017 г. | 18:09

Баннер

Healthy Nation - cпециализированный журнал для специалистов в области медицины | Healthy Nation - cпециализированный журнал для специалистов в области медицины | 

Healthy Nation - cпециализированный журнал для специалистов в области медицины | Healthy Nation - cпециализированный журнал для специалистов в области медицины | 

Преодоление гипогликемии. Роль новых аналогов инсулинов Тресиба® и Райзодег® в терапии сахарного диабета второго типа

Сахарный диабет (СД) – одно из самых распространённых заболеваний в мире, которое в течение последних лет приобрело характер неинфекционной эпидемии. По данным ВОЗ, ещё 20 лет назад количество людей с СД во всём мире не превышало 30 млн. Сегодня их число достигло 347 млн, а к 2035 году составит более полумиллиарда человек [1].

 

Согласно опубликованным данным IDF (Международная диабетическая федерация) и ВОЗ, Россия входит в пятёрку стран-лидеров по темпам роста распространённости СД. По данным государственного регистра, в России в 2014 году было зарегистрировано 4 млн человек с СД, однако фактическое число больных диабетом в стране в 3–4 раза больше официально зарегистрированного, то есть достигает 10–12 млн [2]. Большинство из них (до 80–90 %) страдают СД 2 типа. Причём основное число как диагностированных, так и недиагностированных случаев приходится на наиболее трудоспособный возраст (30–50 лет). И к моменту выявления заболевания около 10–30 % больных уже имеют специфические осложнения, приводящие к временной утрате трудоспособности, инвалидизации или даже к преждевременной смерти: офтальмопатию (20–30 %), нефропатию (10–20 %), артериальную гипертензию (30–40 %), гиперлипидемию (50–80 %), ангиопатии (80–100 %) [3].

Контролируемые клинические исследования при СД 2, такие как UKPDS, ACCORD и VADT, подтвердили, что риск развития осложнений при СД определяется уровнем компенсации углеводного обмена, а также было показано, что интенсивный контроль гликемии приводит к значимому снижению частоты развития микро- и отчасти макрососудистых осложнений диабета (рисунок 1) [4–6].

 

Рисунок 1. Взаимосвязь осложнений СД 2 с контролем гликемии (HbA1c) (данные UKPDS, I.M. Stratton и соавт., 2000)

 

Однако наличие тяжёлых осложнений сахарного диабета накладывает определённые ограничения на постановку и достижение целей гликемического контроля. Так, исследования ACCORD и VADT показали, что у больных с длительным течением диабета при наличии сердечно-сосудистых осложнений достижение нормогликемии опасно развитием гипогликемических состояний, в том числе с неблагоприятным исходом. По данным исследования VADT, перенесённая тяжёлая гипогликемия в четыре раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности и по значимости превосходит другие факторы риска, такие как возраст, наличие дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. Риск развития тяжёлой гипогликемии резко ограничивает возможность достижения строгого гликемического контроля гликемии.

Поэтому, несмотря на стремительное развитие диабетологии, разработку и появление новых сахароснижающих средств, поиск новых препаратов с высоким сахароснижающим потенциалом, но не увеличивающих риск гипогликемии, сохраняет свою актуальность.

 

 

В поисках идеального базального инсулина

Базальный инсулин часто является первым шагом инсулинотерапии при СД 2 типа. В целом требования к нему как врачей, так и пациентов очень похожи: беспиковый и стабильный профиль действия, максимально имитирующий базальный профиль эндогенного инсулина в норме, высокая безопасность и хорошая переносимость.

Разработка и внедрение базальных аналогов инсулина – гларгина и детемира – позволило преодолеть многие проблемы на пути достижения успешного контроля гликемии. Но использование этих «традиционных» аналогов, ассоциирующихся с существенным снижением риска гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ, полностью не решило проблему гипогликемий. Кроме того, не всем больным СД на базальном режиме инсулинотерапии для поддержания необходимого уровня инсулина в крови в течение суток достаточно одной инъекции в день. Инсулин сверхдлительного действия Тресиба® (деглудек, компания «Ново Нордиск», Дания) разработан с учётом этих потребностей.

В отличие от предшествующих базальных аналогов период полувыведения деглудека из подкожно-жирового депо в кровоток увеличен в два раза и достигает 24 часов, а длительность действия превышает 48 часов, что позволяет сократить количество инъекций базального инсулина до одного раза в сутки у всех пациентов независимо от типа диабета [7]. Это связано с уникальной химической структурой вещества, способствующей формированию в подкожной клетчатке стабильных мультигексамеров, которые затем медленно распадаются до всасывающихся в кровоток и оказывающих метаболические эффекты мономеров инсулина. При достижении равновесного состояния (на 2–3 сутки после начала применения) деглудек обладает стабильным, ровным профилем действия с суточной вариабельностью в 4 раза меньше, чем у инсулина гларгин. Даже при увеличении интервала между очередными инъекциями Тресиба® обеспечивает стабильный профиль сахароснижающего эффекта в течение суток.

Ровный, беспиковый профиль действия инсулина деглудек создаёт предпосылки к минимизации риска гипогликемий как при СД 1 типа, так и СД 2 типа. Так, в клинических исследованиях третьей фазы (программа BEGIN) с концепцией «лечение до достижения целевой гликемии» у лиц с СД 2 типа Тресиба® позволил достигать необходимого уровня гликемического контроля с меньшим риском подтверждённых гипогликемий (на 17–25 % ниже), в том числе в ночное время (на 32–38 % ниже), при использовании меньших (на 10–12 %) доз инсулина [8]. А риск тяжёлых гипогликемий при лечении препаратом Тресиба® (в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или без них) у ранее не лечившихся инсулином пациентов с СД 2 типа был на 86 % меньше, чем при использовании инсулина гларгин [8].

Исследования с гибким дозированием инсулина Тресиба® убедительно подтвердили возможность изменения времени его введения (с интервалом между очередными инъекциями от 8 до 40 часов) без ущерба для гликемического контроля и риска гипогликемий [9, 10].

Известно, что с течением времени потребность в инсулине и чувствительность к нему может изменяться. Поэтому важно, что Тресиба® сохраняет свои преимущества при длительном применении: в двухлетних исследованиях при СД 2 типа после завершения подбора дозы риск подтверждённых ночных гипогликемий на Тресиба® был в среднем на 49 % ниже, чем на инсулине гларгин [11].

Инсулин Тресиба® имеет хороший профиль безопасности и переносимости, а его молекулярная безопасность такая же, как у человеческого инсулина – сродство к рецептору инсулиноподобного фактора роста значительно ниже, чем у человеческого инсулина (всего 2 %), а скорость диссоциации с инсулиновым рецептором такая же, как у человеческого инсулина [12].

Принимая во внимание все перечисленные преимущества, в январе 2015 года инсулин Тресиба® был включён в перечень препаратов ОНЛС (обеспечение необходимыми лекарственными средствами) и ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты).

 

Безопасная интенсификация – уже реальность

Базальный инсулин – наиболее частый вариант для инсулинотерапии при СД 2 типа. Но из-за естественного прогрессирования заболевания уже через 5–6 лет большинство больных нуждаются в интенсификации терапии. Традиционными вариантами здесь являются добавление прандиального инсулина или назначение двухфазного инсулина. Однако, как правило, любая интенсивная сахароснижающая терапия ассоциируется с повышением риска гипогликемий, увеличением веса, а также увеличением количества инъекций и усложнением схемы лечения.

Прекрасной альтернативой базис-болюсному режиму и двухфазным инсулинам может быть Райзодег® (инсулин деглудек/инсулин аспарт, компания «Ново Нордиск», Дания) – первый растворимый комбинированный препарат, содержащий 70 % базального аналога инсулина сверхдлительного действия деглудек и 30 % аналога инсулина ультракороткого действия аспарт.

Появление этого совершенно нового, не имеющего аналогов, препарата неразрывно связано с разработкой инсулина деглудек, уникальная молекулярная структура которого впервые позволила комбинировать базальный инсулин с прандиальным. Кроме того, растворимая форма нового препарата не требует ресуспендирования, позволяет избежать неполного смешивания и облегчает введение препарата.

В растворе при нейтральном рН деглудек и аспарт не взаимодействуют друг с другом, а их комбинация не оказывает нежелательного влияния на фармакокинетический и фармакодинамический профили обоих компонентов. При подкожном введении инсулина Райзодег® деглудек образует депо медленно диссоциирующих мультигексамеров и обеспечивает стабильный базальный уровень в течение суток, а аспарт быстро распадается на мономеры и обеспечивает физиологические эффекты прандиального инсулина.

Данные программы клинических исследований BOOST продемонстрировали, что у пациентов с СД 2 типа Райзодег® обеспечивает достижение успешного контроля гликемии (HbA1c < 7,0 %) и лучшего контроля глюкозы плазмы натощак при использовании меньших доз инсулина (во всей популяции исследования – на 16 % меньше, а у достигших целевого уровня HbA1c < 7,0 % пациентов – на 23 % меньше). Важным преимуществом препарата является значительное снижение риска гипогликемий, особенно ночных, по сравнению с традиционным базис-болюсным режимом или двухфазными аналогами инсулина [13, 14]. Так, при старте терапии инсулином Райзодег® общая частота подтверждённых гипогликемий была на 54 %, а ночных подтверждённых гипогликемий – на 75 % ниже, чем на фоне НовоМикс® 30. Интенсификация инсулином Райзодег® также ассоциировалась с более низким риском подтверждённых и ночных подтверждённых гипогликемий (после завершения подбора дозы риск глипогликемий был на 31 % и 62 % ниже, соответственно), а также значимо меньшим негативным влиянием на вес, чем НовоМикс® 30 [15].

 

 

Райзодег® ознаменовал начало эры более удобной, комфортной интенсивной инсулинотерапии, так как позволяет снизить общее количество инъекций инсулина с традиционных 4–5 до 1–3 инъекций в сутки без ущерба для эффективности и безопасности лечения. Всё это послужило обоснованием для вынесения положительного решения комиссии Минздрава России о включении инсулина Райзодег® в перечень препаратов ОНЛС и ЖНВЛП.

Поиски идеального базального инсулина продолжаются. Но уже сейчас можно с уверенностью предположить, что деглудек обладает большим потенциалом, который позволяет вывести базальную инсулинотерапию на новый уровень. Внедрение в клиническую практику препаратов на его основе – Тресиба® и Райзодег® – расширяет возможности безопасного достижения у большинства больных СД, независимо от типа, длительности заболевания и ранее используемой терапии, более строгого, стабильного контроля гликемии при более низком риске гипогликемий, особенно ночных. По мнению ведущих международных и национальных экспертов, терапия на основе инсулина деглудек может улучшить не только краткосрочный, но и долгосрочный прогноз у лиц с диабетом, особенно при наличии высокого риска гипогликемий. А возможность достижения успешного контроля при использовании более низких доз инсулина может стать предпосылкой к снижению затрат на лечение диабета как за счёт уменьшения стоимости самой терапии, так и на проведение самоконтроля, являющегося неотъемлемой частью интенсивной инсулинотерапии.

 

Литература

1. IDF diabetes atlas - 6th edition. 2013. www.idf.org/diabetesatlas.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015;18(3):5-23.

3. Доскина Е.В. Причины неудач в компенсации пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Роль постпрандиальной гликемии. // Сахарный диабет. 2010; № 1:129-13.

4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000; 321(7258): 405–12.

5. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. The ADVANCE Collaborative Group, Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2560–72.

6. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials // Diabetes Care. 2009; 32:187–192.

7. Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 2014; 53:787–800.

8. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in Type 2 and Type 1 diabetes: a pre-planned metaanalysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:175-184.

9. Meneghini L, Atkin SL, Gough SCL, Raz I, Blonde L, Shestakova M, Bain S, Johansen T, Begtrup K, Birkeland KI. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily. A 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36(4):858-864.

10. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, Cooper J, Franek E, Russell-Jones D, Larsen J, Can Tamer S, Bain SC. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with Type 1 diabetes (BEGIN®: Flex T1): A 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(3):1154-1162.

11. Hollander P., King A. B., Del Prato S., et al. Insulin degludec improves long-term glycaemic control similarly to insulin glargine but with fewer hypoglycaemic episodes in patients with advanced type 2 diabetes on basal-bolus insulin therapy. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; date of final acceptance 6 November 2014.

12. Nishimura E, Sorensen AR, Hansen BF, Stidsen C, Olsen GS, Schaffer L, Bonnesen C, Hegelund A, Lundby A, Jonassen I. Insulin degludec: a new ultra-long, basal insulin designed to maintain full metabolic effect while minimising mitogenic potential. Diabetologia 2010; 53(Suppl.1): S388-389.

13. Niskanen L, Leiter LA, Franek E, et al. Comparison of a soluble co-formulation of insulin degludec/insulin aspart vs biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes: a randomised trial. Eur J Endocrinol. 2012;167(2):287–94.

14. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, et al. A newgeneration ultra-long acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2011;34(3):669–74.

15. Fulcher GR, Christiansen JS, Bantwal G, Polaszewska-Muszynska M, et al. on behalf of the BOOST: Intensify Premix I investigators. Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care 2014; DOI: 10.2337/dc13-2908.*

 

При использовании материалов сайта и журнала Healthy Nation, ссылка на источник обязательна.

Официальный сайт журнала Healthy Nation. Учредитель и издатель - рекламное агентство «Красная строка». Свидетельство о регистрации - ПИ № ТУ 16-00375. Все товары сертифицированы, услуги лицезированы.